Klinische Pharmakokinetik und Pharmakodynamik

Mikrodialyse

Die Mikrodialyse ist ein minimalinvasives Instrument zur kontinuierlichen Messung der Pharmakokinetik im extrazellulären Raum von menschlichem und tierischem Gewebe. Durch Einführen eines kleinen Mikrodialysekatheters und Entnahme von Analyseproben können exogene (Arzneimittel) und endogene Verbindungen (z.B. Laktat, Pyruvat, Glukose, Zytokine) in praktisch allen Geweben einschließlich Gehirn, Muskelgewebe, Haut und Fettgewebe bestimmt werden. Dadurch ist die Mikrodialyse zu einer unverzichtbaren Technik in der kommerziellen Arzneimittelentwicklung und der akademischen Forschung geworden.

Positron Emission Tomography (PET)

PET ist ein nicht-invasives bildgebendes Verfahren, mit dem sich die Verteilung und Kinetik radioaktiv markierter Moleküle im lebenden Organismus verfolgen lässt. PET kann zur Beantwortung verschiedener Fragen im Zusammenhang mit der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Arzneimitteln eingesetzt werden.

Unser derzeitiger Forschungsschwerpunkt ist die Verwendung von PET zur Messung der Gewebe-Verteilung und Pharmakokinetik von radioaktiv markierten Arzneistoffen (z.B. Antiinfektiva) und die Untersuchung der funktionellen Aktivität von Membrantransportern (ABC- und SLC-Transporter), die am Arzneimitteltransport in verschiedenen Organen (z.B. Gehirn, Leber, Niere, Lunge, Auge) beteiligt sind. Dabei arbeiten wir in einem translationalen Ansatz, der von Nagetier-Krankheitsmodellen bis hin zu Studien an menschlichen Patient:innen (Epilepsie, Alzheimer) reicht. Wir haben über die letzten 20 Jahre zahlreiche neue PET Tracer zur Erstanwendung im Menschen gebracht.

Klinische und präklinische PET-Studien werden in Zusammenarbeit mit der Universitätsklinik für Radiologie und Nuklearmedizin, Klinische Abteilung für Nuklearmedizin (Medizinische Universität Wien) durchgeführt.

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik (PK/PD)

Um klinische Breakpoints zu unterstützen und die Therapie mit einem bestimmten antimikrobiellen Wirkstoff zu optimieren, müssen das pharmakokinetische Profil (das in unserer Abteilung durch Techniken wie z.B. intensive pharmakokinetische Blutentnahme, Isolierung von Leukozyten, Mikrodialyse und bronchoalveoläre Lavage bestimmt werden kann) und seine pharmakodynamische Aktivität in einen Zusammenhang gestellt werden. Um dieses Ziel zu erreichen, verwenden wir Standardtechniken wie die minimale Hemmkonzentration (MIC) und statische Time-Kill-Kurven (TKC), setzen aber auch dynamische TKC wie Hollow Fibre Modelle ein.

Ausgewählte wissenschaftliche Publikationen

5 ausgesuchte Publikationen zum Thema Pharmakokinetik und Pharmacodynamik von Antibiotika seit 2020:

• Matzneller P, Ngougni Pokem P, Capron A, Lackner E, Wulkersdorfer B, Nussbaumer-Pröll A, Österreicher Z, Duchek M, Van de Velde S, Wallemacq PE, Mouton JW, Van Bambeke F, Zeitlinger M. Single-dose pharmacokinetics of temocillin in plasma and soft tissues of healthy volunteers after intravenous and subcutaneous administration: a randomized crossover microdialysis trial. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2020 Sep 1;75(9):2650-2656. doi: 10.1093/jac/dkaa176.
• Wulkersdorfer B, Wicha SG, Kurdina E, Carrion Carrera SF, Matzneller P, Al Jalali V, Vossen MG, Riesenhuber S, Lackner E, Dorn C, Zeitlinger M. Protein binding of clindamycin in vivo by means of intravascular microdialysis in healthy volunteers. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2021 Jul 15;76(8):2106-2113. doi:10.1093/jac/dkab140.
• Al Jalali V, Wölfl-Duchek M, Taubert M, Matzneller P, Lackner E, Dorn C, Kratzer A, Wulkersdorfer B, Österreicher Z, Zeitlinger M. Plasma and soft tissue pharmacokinetics of ceftolozane/tazobactam in healthy volunteers after single and multiple intravenous infusion: a microdialysis study. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 2021 Aug 12;76(9):2342-2351. doi: 10.1093/jac/dkab166.
• Oesterreicher Z, Eberl S, Wulkersdorfer B, Matzneller P, Eder C, van Duijn E, Vaes WHJ, Reiter B, Stimpfl T, Jäger W, Nussbaumer-Proell A, Marhofer D, Marhofer P, Langer O, Zeitlinger M. Microdosing as a Potential Tool to Enhance Clinical Development of Novel Antibiotics: A Tissue and Plasma PK Feasibility Study with Ciprofloxacin. Clin Pharmacokinet. 2022 May;61(5):697-707. doi:10.1007/s40262-021-01091-1.
• Bulman ZP, Wicha SG, Nielsen EI, Lenhard JR, Nation RL, Theuretzbacher U, Derendorf H, Tängdén T, Zeitlinger M, Landersdorfer CB, Bulitta JB, Friberg LE, Li J, Tsuji BT; International Society of Anti-Infective Pharmacology; European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Anti-Infectives Study Group; International Society of Antimicrobial Chemotherapy Anti-Infective Pharmacology Working Group. Research priorities towards precision antibiotic therapy to improve patient care. Lancet Microbe. 2022 Jun 28:S2666-5247(22)00121-5. doi: 10.1016/S2666-5247(22)00121-5.

Covid-19 assoziiert:

• Zeitlinger M, Koch BCP, Bruggemann R, De Cock P, Felton T, Hites M, Le J, Luque S, MacGowan AP, Marriott DJE, Muller AE, Nadrah K, Paterson DL, Standing JF, Telles JP, Wölfl-Duchek M, Thy M, Roberts JA; PK/PD of Anti-Infectives Study Group (EPASG) of the European Society of Clinical Microbiology, Infectious Diseases (ESCMID). Pharmacokinetics/Pharmacodynamics of Antiviral Agents Used to Treat SARS-CoV-2 and Their Potential Interaction with Drugs and Other Supportive Measures: A Comprehensive Review by the PK/PD of Anti-Infectives Study Group of the European Society of Antimicrobial Agents. Clin Pharmacokinet. 2020 Oct;59(10):1195-1216. doi: 10.1007/s40262-020-00924-9.
• Zeitlinger M, Idzko M. Inhaled budesonide for early treatment of COVID-19. Lancet Respir Med. 2021 Jul;9(7):e59. doi: 10.1016/S2213-2600(21)00215-0.
• Wölfl-Duchek M, Bergmann F, Jorda A, Weber M, Müller M, Seitz T, Zoufaly A, Strassl R, Zeitlinger M, Herkner H, Schnidar H, Anderle K, Derhaschnig U. Sensitivity and Specificity of SARS-CoV-2 Rapid Antigen Detection Tests Using Oral, Anterior Nasal, and Nasopharyngeal Swabs: a Diagnostic Accuracy Study. Microbiol Spectr. 2022 Feb 23;10(1):e0202921. doi: 10.1128/spectrum.02029-21.
• Al Jalali V, Scherzer S, Zeitlinger M. Improved immunogenicity against SARS-CoV-2 in a solid-organ transplant recipient by switching vaccines. Clin Microbiol Infect. 2021 Oct;27(10):1529-1530. doi: 10.1016/j.cmi.2021.06.022.
• Jorda A, Zeitlinger M. Interrupting methotrexate to improve immunity after COVID-19 booster vaccination: is it really worth it? Lancet Respir Med. 2022 Sep;10(9):e80. doi: 10.1016/S2213-2600(22)00271-5.

5 ausgesuchte Publikationen zum Thema PET seit 2020:

• Viktoria Zoufal, Severin Mairinger, Mirjam Brackhan, Markus Krohn, Thomas Filip, Michael Sauberer, Johann Stanek, Thomas Wanek, Nicolas Tournier, Martin Bauer, Jens Pahnke, Oliver Langer. Imaging P-glycoprotein induction at the blood-brain barrier of a beta-amyloidosis mouse model with 11C-metoclopramide PET. J Nucl Med 61:1050-1057 (2020) DOI: 10.2967/jnumed.119.237198
• Nicolas Tournier, Sebastien Goutal, Severin Mairinger, Irene Hernández Lozano, Thomas Filip, Michael Sauberer, Fabien Caillé, Louise Breuil, Johann Stanek, Anna F. Freeman, Gaia Novarino, Charles Truillet, Thomas Wanek, Oliver Langer. Complete inhibition of ABCB1 and ABCG2 at the blood-brain barrier by co-infusion of erlotinib and tariquidar to improve brain delivery of the model ABCB1/ABCG2 substrate [11C]erlotinib. J Cereb Blood Flow Metab 41(7):1634-1646 (2021) DOI: 10.1177/0271678X2096550
• Martin Bauer, Karsten Bamminger, Verena Pichler, Maria Weber, Simon Binder, Alexandra Maier-Salamon, Ammar Tahir, Walter Jäger, Helmuth Haslacher, Nicolas Tournier, Marcus Hacker, Markus Zeitlinger, Oliver Langer. Impaired clearance from the brain increases the brain exposure to metoclopramide in elderly subjects. Clin Pharmacol Ther 109(3):754-761 (2021) DOI: 10.1002/cpt.2052
• Severin Mairinger, Irene Hernández-Lozano, Thomas Filip, Michael Sauberer, Mathilde Löbsch, Johann Stanek, Thomas Wanek, Johannes A. Sake, Thomas Pekar, Carsten Ehrhardt, Oliver Langer. Impact of P-gp and BCRP on pulmonary drug disposition assessed by PET imaging in rats. J Control Release 349:109-117 (2022) DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.06.065
• Irene Hernández-Lozano, Severin Mairinger, Thomas Filip, Mathilde Löbsch, Johann Stanek, Claudia Kuntner, Martin Bauer, Markus Zeitlinger, Marcus Hacker, Thomas H. Helbich, Thomas Wanek, Oliver Langer. Positron emission tomography-based pharmacokinetic analysis to assess renal transporter-mediated drug-drug interactions of antimicrobial drugs. Antimicrob Agents Chemother 67(3):e0149322 (2023) DOI: 10.1128/aac.01493-22
   

Andere ausgesuchte Publikationen und Reviews seit 2020:

• Jorda A, Zeitlinger M. Preclinical Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Studies and Clinical Trials in the Drug Development Process of EMA-Approved Antibacterial Agents: A Review. Clin Pharmacokinet. 2020 Sep;59(9):1071-1084. doi: 10.1007/s40262-020-00892-0.
• Wunderink RG, Matsunaga Y, Ariyasu M, Clevenbergh P, Echols R, Kaye KS, Kollef M, Menon A, Pogue JM, Shorr AF, Timsit JF, Zeitlinger M, Nagata TD. Cefiderocol versus high-dose, extended-infusion meropenem for the treatment of Gram-negative nosocomial pneumonia (APEKS-NP): a randomised, double-blind, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Infect Dis. 2021 Feb;21(2):213-225. doi: 10.1016/S1473-3099(20)30731-3.
• Eichler HG, Trusheim M, Schwarzer-Daum B, Larholt K, Zeitlinger M, Brunninger M, Sherman M, Strutton D, Hirsch G. Precision Reimbursement for Precision Medicine: Using Real-World Evidence to Evolve From Trial-and-Project to Track-and-Pay to Learn-and-Predict. Clin Pharmacol Ther. 2022 Jan;111(1):52-62. doi: 10.1002/cpt.2471.